Nowotwór/rak jajnika Strona Główna Nowotwór/rak jajnika
Wszystko o chorobie nowotworowej - rak jajnika

Pomoc technicznaPomoc techniczna  SzukajSzukaj  UżytkownicyUżytkownicy  GrupyGrupy
RejestracjaRejestracja  ZalogujZaloguj  AlbumAlbum  DownloadDownload

Poprzedni temat «» Następny temat
Nowe doniesienia w raku jajnika
Autor Wiadomość
pewka 
pewka

Dołączyła: 08 Lut 2010
Posty: 1655
Wysłany: |23 Sie 2011|, o 12:40   Nowe doniesienia w raku jajnika

Brakujące ogniwa terapii raka jajnika

Paula Szuba, 10.08.11

Duża różnorodność histologiczna, występowanie wśród pacjentek w każdym wieku, rokowanie od wyśmienitego po bardzo złe - wszystkie z tych określeń pasują do nowotworów jajnika. Światowa Organizacja Zdrowia wyróżnia aż pięć podstawowych grup nowotworów jajnika. Trzy z nich, guzy pochodzenia nabłonkowego, dla których zamienną nazwą są „raki jajnika” (75% wszystkich guzów jajników i aż 90-95% zmian złośliwych w tych narządach), guzy wywodzące się ze sznurów płciowych (5-10% zmian nowotworowych jajników) i guzy pochodzenia zarodkowego (15-20% nowotworów jajników), stanowią znakomitą większość zmian nowotworowych tych narządów [1,2]. Rozpoznanie brzmiące „gruczolakorak jajnika” oznacza dla większości pacjentek przejście długiej drogi terapii, na którą składają się obszerny zabieg chirurgiczny i chemioterapia oparta o karboplatynę (w monoterapii lub w połączeniu z paklitakselem). Ten schemat postępowania, zalecany przez specjalistów NICE (spis pełnych nazw organizacji i pojęć obcojęzycznych, zawartych w artykule znajduje się w suplemencie na ostatniej stronie) czy ESMO, jest ogólnie przyjętym standardem. Być może jednak brakuje w powyższym zestawieniu leków antyangiogennych (przede wszystkim bewacyzumabu) , które są przedmiotem daleko posuniętych badań klinicznych i były szeroko dyskutowane podczas konferencji ASCO 2011? Warto też nie zapominać o nowej grupie leków, działającej na poziomie trzeciorzędowej struktury DNA i ściśle związanej z regulacją ekspresji genów komórek nowotworowych. Czy któraś z wymienionych grup jest brakującym ogniwem proponowanej obecnie terapii raka jajnika? Powyższe zagadnienia stanowią treść niniejszego artykułu, która być może zdoła przynajmniej po części rozwiać jakiekolwiek wątpliwości szanownych czytelników [1,3,5].


Epidemiologia

Na podstawie danych ESMO, zapadalność na raka jajnika w krajach Unii Europejskiej wynosi 18/100000, zaś umieralność 12/100000 kobiet na rok. Średni wiek nowodiagnozowanych pacjentek to 63 lata, a szczyt zapadalności przypada na ósmą dekadę życia (ta wzrasta z wiekiem kobiet) [3]. Dla porównania, dane ACS mówią o zapadalności rzędu 33/100000 kobiet na rok (tym razem dla kobiet w wieku 50 lat), zaś średni wiek pacjentek w momencie postawienia diagnozy wynosi 57 lat. Dane te dotyczą obywatelek Stanów Zjednoczonych [4].
Warto podkreślić, że sytuacja epidemiologiczna, jak zaznaczają specjaliści ACS, przedstawia się bardzo różnorodnie w zależności od rasy i terenu geograficznego. Tak np. zapadalność wśród kobiet rasy kaukaskiej jest znacznie wyższa niż wśród Afroamerykanek, przedstawicielki płci żeńskiej krajów wysoko rozwiniętych chorują znacznie częściej niż mieszkanki państw nisko uprzemysłowionych. Wyjątek stanowi Japonia, gdzie zapadalność wynosi tylko 3/100000, co naukowcy tłumaczą różnicą liczebności rodzin w danych populacjach. Wyjątkowo wysoką zapadalność notuje się zaś wśród kobiet żydowskiego pochodzenia ze wschodniej Europy, za przyczynę podając aspekt dziedziny raka jajnika [5].

Etiologia i czynniki ryzyka

Przyczyna rozwoju raka jajnika nadal nie jest jednoznacznie określona, dużo wiadomo natomiast na temat czynników podwyższonego ryzyka zachorowania, do których należą:
• nosicielstwo mutacji genetycznych BRCA1 i BRCA2 (do 10% przypadków raka jajnika), dla których ryzyko zachorowania może wzrosnąć nawet do 90% i 40% odpowiednio dla raka piersi i jajnika. Ryzyko to jednak jest różne dla poszczególnych rodzin, zależne od penetracji czy „siły” danej mutacji. W rodzinach o mniejszej „sile” mutacji, ryzyko ocenia się na 15-20%, dlatego wszystkie przypadki należy rozpatrywać indywidualnie. Warto podkreślić, że mutacje BRCA1 i BRCA2 nie muszą występować rodzinnie, choć to zdarza się rzadko,
• przebyte leczenie z powodu raka piersi,
• bezdzietność, urodzenie pierwszego dziecka po 35 roku życia,
• zaburzenie czynności hormonalnej jajników oraz leczenie środkami stymulującymi owulację,
• zespoły genetycznych zaburzeń jak: zespół Lynch II, rodzinne występujący dziedziczny rak jelita grubego [5,6];
Sprzeczne dane tyczą się:
• diety (niskotłuszczowa dieta wśród kobiet po menopauzie miałaby sprzyjać obniżeniu zapadalności, a picie kawy wzrostowi, tak samo jak spożywanie dużych ilości laktozy, przez kobiety z niskim poziomem urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanowej),
• czynników środowiskowych: narażenie na działanie talku czy być może ekspozycja na pewne wirusy (świnki, różyczki). Nie stwierdzono wzrostu zapadalności z powodu narażenia na promieniowanie jonizujące, zaś aktywność fizyczna zmniejsza ryzyko choroby [5].
Wiadomo jednocześnie, że podwiązanie jajników obniża ryzyko. Ten sam efekt wywierają doustne środki antykoncepcyjne. Karmienie piersią wydaje się także obniżać zapadalność [5,6].

Objawy

Rozpoznanie choroby we wczesnych stadiach jest trudne i niestety odbywa się głównie przypadkowo. Zarówno amerykańscy jak i europejscy specjaliści próbują stworzyć łatwy algorytm, odpowiadający na pytanie „czy pacjentka ma raka jajnika?”. Jednym z pomysłów jest zastosowanie wskaźnika uwzględniającego listę objawów. Przeprowadzone badania wykazały, że obecność choćby co najmniej jednego z poniższych objawów: ból w obrębie miednicy/jamy brzusznej, zmiana częstości oddawania moczu, poczucie pełności i związany z tym brak apetytu, powtarzającego się conajmniej 12 razy w danym miesiącu, ale nie trwającego dłużej niż rok, pozwalana na postawienie trafnej diagnozy ze specyficznością równą 90% wśród kobiet po 50 roku życia [5].
Inaczej wygląda sytuacja u pacjentek, które trafiają do lekarza w późnym stadium choroby. Tu wśród objawów należy wymienić: znaczny wzrost obwodu brzucha (przyczynę mogą stanowić: wodobrzusze, wzdęcia, zaburzenia defekacji, znaczna masa nowotworu), obecność wyczuwalnego palpacyjnie guza w miednicy, zaburzenia oddychania (obecność wysięku lub przesięku w obrębie opłucnej, częściej po prawej stronie klatki piersiowej), krwawienia z narządów rodnych poza naturalnym cyklem. Jednocześnie badania per rectum i per vaginam ujawniają masy guza i pozwalają na ocenę jamy Douglasa.
Drugim wskaźnikiem, którego zastosowanie rekomenduje NICE, jest RMI. Jego użycie ma wspomóc postawieni trafnej diagnozy przy podejrzeniu procesu złośliwego, toczącego się w jajniku i stanowi wynik następującego równania:

RMI=U x M x Ca125

gdzie:
• parametr U powstaje po wykonaniu badania usg, przyznaje się po jednym pkt. za: obecność obrazu cysty wielokomorowej, obszarów litych, przerzutów, wodobrzusza, zmian obustronnych jajników, następnie zlicza się pkt i odpowiednio dla: 0pkt U=0, 1pkt U=1, dla 2-5pkt U=3;
• parametr M oznacza status menopauzalny pacjentki, gdzie M=1, gdy status przed menopauzą, M=3, gdy status po menopauzie. Zaznaczyć należy, że definicję „status po menopauzie” oznacza brak miesiączki ponad rok lub dla pacjentek po histerektomii, wiek powyżej 50 roku życia;
• parametr Ca125 jest osoczowym stężeniem markera w IU/ml (IU, interantional unit, jednostka międzynarodowa).

Wynik powyżej 250 wymaga dalszej, pilnej diagnostyki w kierunku raka jajnika [1].

Badania przesiewowe i diagnostyka

Nie ma efektywnych, zalecanych badań przesiewowych w kierunku raka jajnika. Podjęte próby ustalenia takowych dawały w rezultacie zbyt wysoką ilość wyników fałszywie dodatnich, prowadząc do znacznej liczby niepotrzebnych inwazyjnych interwencji [5].
Warto jednak zaznaczyć, że we wrześniu 2009 FDA zatwierdziła na terenie Stanów Zjednoczonych, jako pomoc w ustaleniu rozpoznania, test OVA1. Wynik w pkt. od 0 do 10, podaje prawdopodobieństwo złośliwości obecnej w miednicy zmiany. Wiarygodność testu OVA1 badano z pomocą 516 pacjentek, a uzyskane po jego wykorzystaniu wynik porównywano z diagnozami stawianymi na podstawie biopsji [5].
Kolejną próbą opracowania badań przesiewowych w kierunku raka jajnika jest PLCO prowadzony przez NHI w Stanach Zjednoczonych. Część tego projektu poświęcona rakowi jajnika dzieli obserwowane kobiety na dwie grupy: pierwsza podlega ocenie lekarza, stałym pomiarom Ca125 i ultrasonograficznym badaniom przezpochwowym, druga część jest zaś objęta standardową opieką medyczną. Wyniki mają być znane w 2013 roku [5].
Badania nad innymi markerami osoczowymi (poza Ca125), zawiodły.
Podsumowując drogę pacjentki, która pojawia się u lekarza pierwszego kontaktu:
• obecność wodobrzusza bądź mas guzowych w miednicy czy obrębie jamy brzusznej wymaga natychmiastowej konsultacji ginekologa onkologa [1],
• zgłaszanie objawów wymienionych w rozdziale „Objawy” więcej niż 12 razy w miesiąc, wymaga pomiaru Ca125 i w zależności od jego stężenia dalszych działań, co przedstawia tabela 1 [1],
• objawy sugerujące obecność raka jajnika, mogą towarzyszyć także zespołowi jelita drażliwego, który warto uwzględnić w diagnostyce różnicowej [1].
Ocena stężenia Ca125

Ca125 ≥ 35 IU/ml
↓ Ca125 < 35 IU/ml

Wykonanie badania usg brzucha i miednicy
↓ Ocena pod kątem innej choroby
Wynik sugerujący raka jajnika, natychmiastowa dalsza diagnostyka specjalistyczna Wynik badania prawidłowy, diagnostyka różnicowa
Tabela 1: Pomiar stężenia Ca125 w pierwotnej diagnostyce raka jajnika [1].
Pacjentka z podejrzeniem raka jajnika, pojawiająca się u lekarza specjalisty:
• powinna mieć wykonany pomiar stężenia Ca125 (jeśli nie zrobiono tego dotychczas). U kobiety przed 40 rokiem życia ocenia się także stężenie alfafetoproteiny i ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w celu wykluczenia innych nowotworów jajnika, wspomnianych we wstępie,
• oceniana jest na podstawie RMI,
• kierowana jest na badanie usg brzucha i miednicy (jeśli wcześniej nie wykonano), a jego nieprawidłowy obraz i ponad normę wysokie stężenie Ca125, zobowiązuje do wykonania CT jamy brzusznej i miednicy, a jeśli wskazane, też CT klatki piersiowej,
• jeśli zgłasza nieprawidłowe krwawienia z narządów rodnych, wymaga weryfikacji histopatologicznej wyskrobin z macicy.
Nie należy na tym etapie rutynowo wykonywać badania MR.
Postawienie ostatecznego rozpoznania umożliwia jedynie weryfikacja histologiczna. Niezbędną tkankę uzyskuje się podczas laparotomii, z jej oceną śródoperacyjną. Jeśli jednak operacja nie jest planowana, materiał histologiczny (bezapelacyjnie preferowany) lub cytologiczny, uzyskuje się na podstawie przezskórnej biopsji pod kontrolą usg. W przypadku niemożności wykonania takowej, rozważa się biopsję laparoskopową [1].

Patomorfologia

Rak jajnika rozwija się z tkanki nabłonkowej, pokrywającej jajnik. Przyjęto podział na trzy podgrupy, wśród których grupa trzecia stanowi nowotwory złośliwe (grupa pierwsza uważana jest za zmiany łagodne i tu rozdźwięk w nazewnictwie fachowym, gdzie „rak” uznawany jest za zmianę z założenia złośliwą, grupa druga to tzw. zmiany graniczne). Należą do niej pod względem histologicznym nowotwory jasnokomórkowy i śluzotwórczy [5]. Także mogą wystąpić komponent przejściowokomórkowy i niezróżnicowany [3]. Pod względem zróżnicowania histologicznego wyróżniamy stopnie od 1 do 3 (G1-G3), wpływające na rokowanie i wybór terapii [5,6].

Ocena stopnia zaawansowania jako klucz do wyboru strategii leczenia, rokowanie
Niezmiennie, oceny stopnia zaawansowania klinicznego dokonuje się na podstawie wytycznych FIGO podczas laparotomii. Klasyfikacja choroby wg FIGO znajduje się w suplemencie na dole strony.
Kluczowe dla prawidłowej oceny stopnia zaawansowania klinicznego jak i leczenia są laparotomia prosta z oceną jamy brzusznej i miednicy, histerektomia z obustronnym usunięciem przydatków i sieci większej, pobranie popłuczyn z jamy brzusznej, biopsja wszystkich podejrzanych złogów tkankowych, biopsja otrzewnej pokrywającej przeponę, biopsja węzłów chłonnych miednicy i zaotrzewnowych (są to próbki z podejrzanych węzłów okołoaortalnych i ścian miednicy, jeśli zaś zmian makroskopowych nie ma, przypadkowe biopsje węzłów wymienionych grup) [1,3,5,6]. Zgodnie z zaleceniami NICE nie należy wykonywać zaotrzewnowej limfadenektomii, jeśli ocena operacyjna wskazuje na chorobę w stopniu I [1].

Rokowanie zależy od:
• stopnia zaawansowani klinicznego,
• stopnia zróżnicowania i typu histologicznego,
• wieku pacjentki,
• jej ogólnego stanu zdrowia.
Bardzo dużo uwagi poświecono ocenie molekularnych markerów raka jajnika i ich wpływu na rokowanie. Badania nad najpopularniejszymi, p53 i RAS, nie przyniosły jak dotąd znaczących rezultatów [5].

Ciekawym zagadnieniem jest również ocena czynników prognostycznych odpowiedzi na chemioterapię, czemu poświęcony jest kolejny akapit. Należy na wstępie zaznaczyć, że wiedza z tej dziedziny, zarówno o samych czynnikach jak i lekach mogących mieć na nie wpływ, jest głównie w sferze badań laboratoryjnych, a nieliczne projekty kliniczne są dopiero w fazie I lub II [5].
Badania prowadzone w ostatnich latach, wskazują na znaczny wpływ czynników epigenetycznych w rokowaniu i skuteczności terapii raka jajnika. Znaczna grupa nośników oporności na chemioterapeutyki i podatności na dane leki wzbudza coraz więcej emocji. Choć około 80% raków jajnika pierwotnie jest podatnych na chemioterapię, większość nawraca, a znaczna część z tych rozwija oporność na wcześniejsze leczenie [7].
Jednym z głównych mechanizmów epigenetycznej modulacji ekspresji genów i różnicowania komórek jest metylacja DNA w rejonach bogatych w CpG (wyspy dinukleotydów z cytozyną i guaniną). W nowotworach, rejony te mogą ulegać nadmiernej metylacji, co prowadzi do spadku ekspresji genów supresorowych w komórkach zmienionych chorobowo. Tu dobrym przykładem jest mutacja genu BRCA1 [7]. Okazuje się, że w komórkach raka jajnika dochodzi do somatycznych mutacji BRCA1/2 przywracających funkcjonalność białka BRCA1/2, a tym samym komórka nowotworowa odzyskuje zdolność reakcji na uszkodzenia DNA. Stwierdzenie wtórnej mutacji somatycznej BRCA1/2, przywracającej funkcję białka u kobiet z dziedziczną mutacją BRCA1/2 i związanym z nią nowotworem, pozwala przewidzieć oporność na chemioterapię opartą na analogach platyny (doniesienie o wtórnych mutacjach somatycznych BRCA1/BRCA2 na stronie http://www.lekarzonkolog.pl/doniesienia/31043) [11]. Idąc dalej, wydaje się, że metylacja CpG w rejonie BRCA1, związana jest z dobrą odpowiedzią na chemioterapię opartą o związki platyny, mutacja w genach BRCA1/BRCA2 także. Jednak mutacja wsteczna BRCA2, koreluje już z platynoopornością. Pozostaje pytanie, czy również demetylacja wtórna powoduje chemiooporność.
Zaobserwowano także, że metylacja genu FANCF związana jest z dobrą odpowiedzią na leczenia cis platyną. FANCF zaś jest kluczowy dla aktywacji kompleksu naprawy DNA, w skład którego wchodzą BRCA1 i BRCA2 [7].
Odmienną grupę stanowią geny, których produkty zaangażowane są w apoptozę. Ich inaktywacja najprawdopodobniej powoduje oporność na chemioterapeutyki. Za przykład można podać metylację genu MLH1, gdzie obniżenie jego poziomu transkrypcji, a następnie translacji produktu, skutkuje opornością na cis platynę. Hipermetylację MLH1 obserwowano u pacjentek leczonych cis platyną. Stanowiło to dla nich czynnik złej prognozy.
Tak samo wzrost metylacji genów DAPK może skutkować opornością na chemioterapię. Badania wskazują, że demetylacja i ponowna ekspresja genów DAPK przy użyciu syntetycznych DNMTi skutkuje powrotem podatności nowotworu na chemioterapię [7].
Należy podkreślić, że opisane zmiany epigenetyczne w jądrze komórkowym są odwracalne (w przeciwieństwie do mutacji genetycznych, których odwracalność jest bardzo mało prawdopodobna), bo z definicji nie zmieniają sekwencji DNA i dlatego właśnie stanowią cel działania dla nowych generacji leków. Zestawienie niektórych z nich, będących w fazach badań klinicznych bądź dopuszczonych do użytku w nielicznych jeszcze nowotworach, przedstawia tabela 2.

Bezapelacyjnie wiodącą grupą są DNMTi. FDA dopuściło do użytku 5-azacytydynę (Vidaza) i 5-aza-2'-deoksycytydynę (Dacogen), jak na razie w leczeniu nowotworów hematologicznych. Badania z ich wykorzystaniem w terapii nowotworów litych (w tym raku jajnika), trwają. Problem w ich zastosowaniu stanowi znaczna mielosupresja, jako działanie uboczne, co było najprawdopodobniej jedną z przyczyn niepowodzenia badania klinicznego fazy II nad wykorzystaniem karboplatyny w terapii skojarzonej z 5-aza-2'-deoksycytydyną wśród pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika po pierwotnym leczeniu cis platyną [7].

Drugą grupę stanowią leki (z podgrupami: HDACis i HKMTis), których celem działania są aminokwasy budujące histony. Naukowcy obawiają się jednak, że ogromna i niepoznana różnorakość ich działania na poziomie komórki, może powodować u chorych szereg działań niepożądanych. Wyjaśnienia niewiadomej upatruje się w danych pochodzących z prowadzonych badań klinicznych [7].
Grupa leków wpływających na czynniki epigenetyczne regulacji ekspresji genów Charakterystyka molekularna Substancja Cel działania
Inhibitory metylacji DNA Analogi nukleozydów 5-azacytydyna (Vidaca)
5-aza-2'-deoksycytydyna (Dacogen) Hamowanie metylazy DNA
Leki wpływające na strukturę aminokwasów w histonach:
• inhibitory deacetylazy histonowej
• inhibitory metylotransferazy histonowej

Pochodna kwasu hydroksyamowego
początki wczesnych badań przedklinicznych

Vorinostat (Zolinza)

Hamowanie deacetylazy histonowej, typ I i II
Tabela 2: Zestawienie leków działających w komórkach na poziomie epigenetycznym [7].
Podsumowując powyższe informacje, epigenetyczne przyczyny oporności na chemioterapię stanowią ciekawe zagadnienie. Być może są ważnymi elementami dla ustalenia czynników prognostycznych i predykcyjnych u danych pacjentów, a leki działające na tym poziomie to właśnie brakujące ogniwo terapii przeciwnowotworowej.

Ogólne zasady leczenia raka jajnika

Leczenie chirurgiczne, opisane po części w akapicie „Ocena stopnia zaawansowania...”, jest najważniejszym elementem terapii dla wszystkich stopni zaawansowania raka jajnika. Uzupełniająca chemioterapia oparta na związkach platyny w połączeniu z lekiem z grupy taksanów, stanowi standard postępowania prawie u wszystkich pacjentów [1].
Zastosowanie radioterapii budzi sprzeczne opinie, a standaryzacji danych w tej dziedzinie nie ma [5].

Terapia we wczesnych stadiach zaawansowania choroby (chirurgia z/bez chemioterapii adiuwantowej)
Pierwszy i najważniejszy dla rokowania pacjentek element terapii stanowi pierwotne leczenie chirurgiczne. Obejmuje ono histerektomię z obustronnym usunięciem przydatków, omentektomię, pobranie popłuczyn otrzewnowych, biopsje otrzewnej, zarówno od strony przepony, jak z zachyłków otrzewnowych, biopsje węzłów miednicy i węzłów zaotrzewnowych okolicy okołoaortalnej i ścian miednicy [3].
U kobiet w wieku reprodukcyjnym, z życzeniem posiadania dzieci w przyszłości, z chorobą ograniczoną do jednego jajnika (stopień I wg FIGO) można rozważyć zachowanie zdrowego jajnika z jajowodem i macicy. Jednocześnie jakiekolwiek podejrzane zmiany na zachowanym jajniku zobowiązują do jego klinowej biopsji [3].
U pacjentek z chorobą w stopniu IA-IB i G1-G2, terapia uzupełniająca jest niezalecana. W grupie o rozpoznaniu rak jajnika IC lub G3, należy zastosować 6 cyklów karboplatyny, także pacjentki o niepewnym stopniu klasyfikacji pooperacyjnej, a mające najprawdopodobniej I stopień choroby, mogą odnieść korzyści z chemioterapii adiuwantowej [1].

Powyższe wytyczne potwierdzają dwa badania IICG. Pierwsze służyło porównaniu zastosowania cis platyny jako terapii uzupełniającej z wyłączną obserwacją u pacjentek z chorobą w stopniu IA i IB. Pięcioletni OS dla obu grup: 88% do 82%. Drugie badanie dzieliło pacjentki (choroba w stopniu IA-IB, G2 lub IC) na dwie grupy: otrzymujące cis platynę lub izotop fosforu 32. Wyniki wskazywały na wyższość cis platyny z mniejszą liczbą działań ubocznych [5].
Innym ważnym badaniem było GOG 157 przeprowadzone przez Grupę Onkologii Ginekologicznej, działającej przy NCI. Tu sprawdzano zastosowanie 3 lub 6 cykli cis platyny z paklitakselem u pacjentek z chorobą w stopniu IA-IB, G2-G3 lub IC lub II. Wyniki nie wykazały korzyści płynących z terapii dłuższej (6 cykli) [5].
Brak przekonywujących danych jakoby radioterapia (tu w formie napromieniania całej okolicy brzucha) miała stanowić efektywny element leczenia uzupełniającego. Podsumowanie wiadomości przedstawia tabela 3.
Ocena stopnia zaawansowania klinicznego i zróżnicowania histopatologicznego raka

Stadium IA-IB, G1-G2
↓ Stadium IC lub G3

Zabieg operacyjny Zabieg operacyjny + uzupełniające 6cykli karboplatyny
Tabela 3: Schemat leczenia raka jajnika we wczesnym stopniu zaawansowania [1].

Leczenie pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika (chirurgia z leczeniem neo/adiuwantowym)
Tu także najważniejszym elementem jest leczenie chirurgiczne, częściej jednak z zamiarem maksymalnej możliwej cytoredukcji niż doszczętności. Za zabieg optymalny uważa się ten, który usuwa zmiany nowotworowe do maksymalnej pozostawionej średnicy < 1cm [1, 5].
Zaznaczyć należy, że chore po przeprowadzeniu optymalnej cytoredukcji, mają większe szanse na osiągnięcie CR po zastosowaniu chemioterapii adiuwantowej [3,5]. Poprawie ulegają też inne oceniane parametry: PFS, MS, LTS [1,5].
Zalecanym standardem postępowania jest następnie uzupełniająca chemioterapia w schemacie 6 cykli karboplatny z paklitakselem [1,3]. Podsumowanie wytycznych przedstawia tabela 4. Jedynie u pacjentek z chorobą w stadium IV, u których nie można przeprowadzić pierwotnego zabiegu operacyjnego, należy potwierdzić rozpoznanie biopsją i zastosować standardowy schemat chemioterapii dwulekowej [3].
Ocena stopnia zaawansowania klinicznego i zróżnicowania histopatologicznego raka

Stadium II do IV

Zabieg operacyjny + uzupełniające 6 cykli karboplatyny z paklitakselem, następnie obserwacja
lub 6 cykli karboplatyny z paklitakselem (wybrane pacjentki w stadium IV)

Regularne pomiary stężenia Ca125 podczas chemioterapii; po szóstym cyklu CT u pacjentek z nieprawidłowym wynikiem CT przed podjęciem leczenia
Tabela 4: Schemat postępowania u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika [1,3,6].

Regularne, kontrolne badanie przedmiotowe i podmiotowe po leczeniu przeprowadza się w schemacie: co 3 miesiące przez dwa lata, w trzecim roku co 4 miesiące, następnie co pół roku. Pomiary stężenia Ca125 bez wystąpienia objawów nawrotu choroby nie należą do standardu. CT należy wykonać w razie wystąpienia objawów bądź wzrostu stężenia Ca125, jeśli był mierzony [3].

Potwierdzającym ten schemat postępowania badaniem jest porównanie dwóch grup pacjentek (stadium choroby IV, stan po operacji pierwotnej), gdzie jedna otrzymywała karboplatynę z paklitakselem, a druga karbolatynę z cyklofosfamidem. Wyniki były jak następuje: MS równy 37 miesięcy w grupie pierwszej wobec MS wynoszącego 24 miesiące dla chorych grupy drugiej. Kolejne, randomizowane badanie GOG 158 miało odpowiedzieć na pytania, który schemat jest lepszy: karboplatyna z paklitakselem jako pierwsze ramię GOG158 wobec cis platyny z paklitakselem jako ramię drugie. W związku z krótszym czasem trwania podawania leku w ramieniu pierwszym badania, obserwowano mniej działań ubocznych z jednakowym efektem terapeutycznym. Dlatego też karboplatynę z paklitakselm przyjęto za standard [5]. Kolejne, większe, randomizowane badanie oceniało pięć grup pacjentek (wszystkie stadium III/IV choroby). Pierwsza grupa otrzymywała karboplatyę z paklitakselem (jako ramię kontrolne), druga karboplatynę z paklitakselem i gemcytabiną, trzecia karboplatynę z paklitakselem i liposomalną doksorubicynę, czwarta sekwencyjnie dwa leki, topotecan/karboplatynę z karboplatyną/paklitakselem, piąta zaś karboplatynę/gemcytabinę z karboplatyną/paklitakselem. Nie zaobserwowano znaczących różnic dla żadnej z grup w PFS i OS, stąd obowiązuje nadal standard z tabeli 4 [5]. Lekiem w fazie daleko posuniętych badań klinicznych w pierwotnym leczeniu zaawansowanego raka jajnika jest bewacyzumab. Przedstawione na konferencji ASCO 2010 wyniki dużego, randomizowanego badania (wszystkie pacjentki w stadium III lub IV choroby, po leczeniu chirurgicznym) z użyciem tego przeciwciała w terapii pierwszego rzutu, wydają się być może uzasadniać jego zastosowanie w chorobie pierwotnie zaawansowanej. Trzy ramiona badania stanowiły: pierwsze, paklitaksel, karboplatyna i placebo; drugie, paklitaksel, karboplatyna, bewacyzumab, a następnie placebo zamiast terapii podtrzymującej; trzecie, paklitaksel, karboplatyna, bewacyzumab, a następnie bewacyzumab jako terapia podtrzymująca. Co prawda PFS w grupach z bewacyzumabem był dłuższy, jednak znaczących różnic w OS brak. Działania niepożądane terapii bewacyzumabem nie odbiegały od obserwowanych zazwyczaj. Na dalsze wnioski przyjdzie jeszcze poczekać [5].

Leczenie neoadiuwantowe należy proponować jedynie pacjentkom, u których stan zdrowia albo sam nowotwór nie pozwalają na pierwotną, optymalną cytoredukcję [1,3].
Także badania nad wykonaniem operacji odroczonej u części chorych, rozczarowały. Przeprowadzone co prawda przez EORTEC wstępne badania początkowo wydawały się być sukcesem (299 pacjentek po pierwotnej suboptymalnej cytoredukcji podzielono na dwie grupy otrzymujące: 6 cykli cis platyny z lub bez operacji odroczonej, MS w grupach wyniósł odpowiednio 27 wobec 19 miesięcy). Kolejne, pełne badanie GOG wykorzystujące schemat 6 cykli cis platyny z paklitakselem wobec 6 jednakowych cykli z operacją odroczoną jednoznacznie pokazało brak korzyści z przeprowadzenia leczenia drugiego (OS w grupie pierwszej 32 miesiące wobec 33 miesiące w grupie drugiej) [5].
Tzw. operacja drugiego wglądu także nie znalazła zastosowania. Proponować ją można jedynie w ramach prowadzonych badań klinicznych [3,6].
Podobnie jest z zastosowaniem chemioterapii IP. Na obecny stan wiedzy, dopuszcza się jej prowadzenie jedynie w ramach badań klinicznych. Warto wspomnieć badanie porównujące zastosowanie schematu paklitaksel dożylnie/24 godz. (dzień 1), a następnie cis platyna IP (dzień 2) i paklitaksel IP (dzień 8) jako 6 cykli wobec schematu standardowego karboplatyna z paklitakselem / 6 cykli. OS wśród pacjentów leczonych chemioterapią IP wynosił 65,6 miesięcy wobec 49 miesięcy w grupie chorych leczonych metodą klasyczną. Wyniki te stanowią argument przemawiający z dalszym prowadzeniem badań nad zastosowaniem leczenia IP. Ograniczeniem leczenia IP jest jego większa toksyczność (choć wydaję się, że neuropatia i zaburzenia metaboliczne są w pełni odwracalne) [5].
Radioterapia w leczeniu samodzielnym nie ma zastosowania. Natomiast sekwencyjne zastosowanie chemioterapii z naświetlaniem podlegało badaniom szwedzko-norweskiej grupy naukowców. Do standardów jednak nie weszło.

Leczenie nawrotu choroby

Decydującym dla podjętego działania jest czas, jaki upłynął do nawrotu choroby.
Dla pacjentek wolnych od nawrotu > 1rok, do rozważenia jest zabieg chirurgiczny jako pierwsze działanie. Jeśli nowotwór wraca w czasie > 6miesięcy po zastosowaniu chemioterapii z karboplatyną, jest klasyfikowany jako platynowrażliwy. Standard to zastosowanie schematu karboplatyna z paklitakselem lub karboplatyna z gemcytabiną. Dla chorych z czasem do nawrotu < 6 miesięcy (platynooporność), możliwość stanowi terapia topotekanem, liposomalną doksorubicyną lub gemcytabiną. Schematy wielolekowe nie wykazały wyższości nad monoterapią [3].
Wśród badań nad leczeniem nawrotu choroby warto wspomnieć projekt ICON4/AGO-OVAR2.2 jako owoc współpracy ICON i AGO. Porównywał zastosowanie monoterapii karboplatyną wobec karboplatyny z paklitakselem w platynowrażliwej chorobie nawrotowej. Schemat skojarzony okazał się lepszy [5]. Kolejne badanie o nazwie CALYPSO prowadzono z udziałem dwóch grup pacjentek. Chore (z rakiem platynowrażliwym) otrzymywały paklitaksel z karboplatyną (grupa pierwsza) lub karboplatynę z liposomalną doksorubicyną (grupa druga). Wyniki wskazują na wyższość drugiego schematu (PFS 9,4 miesięcy wobec 11,3 miesięcy) [5].
Także w schematach leczenia nawrotów, bewacyzumab wydaję się „torować sobie drogę”do bycia lekiem powszechnie stosowanym (choć słowo „powszechnie” stoi w sprzeczności z bardzo wysokimi kosztami leczenia). Badanie prowadzone przez GOG, sprawdza korzyści z zastosowania bewacyzumabu w terapii skojarzonej paklitakselem i karboplatyną wobec klasycznego schematu bez przeciwciała. Kolejne badanie, OCEAN (the OCEANS study), zostało opisane poniżej w akapicie poświęconym rakowi jajnika w aspekcie konferencji ASCO 2011 [5].
ICON6 porównuje zastosowanie paklitakselu z karboplatyną wobec paklitakslu, karboplatyny i cediranibu, Cediranib jest inhibitora VEGF, podobnie jak bewacyzumab.

Badania nad wysokodawkową chemioterapią z następującym przeszczepem komórek macierzystych krwi u pacjentek z platynowrażliwym rakiem jajnika, zawiodły [5].

„Być na bieżąco” czyli co o raku jajnika mówiono na ASCO 2011?


Zasadniczo poruszano trzy tematy z dziedziny obejmującej nowotwory jajnika podczas tegorocznego zjazdu w Chicago:
• badania nad bewacyzumabem ( ICON7 i OCEAN) [8],
• zastosowanie PARPi [9],
• zastosowanie cabozantinibu (XL184) w terapii nowotworów litych [10].
Badanie randomizowane OCEAN fazy III, porównuje zastosowanie karboplatyny z gemcytabiną wobec karboplatyny, gemcytabiny z bewacyzumabu u pacjentek z platynowrażliwym rakiem jajnika, które cierpią z powodu pierwszego nawrotu choroby. Dane wskazują na spadek ryzyka progresji w grupie drugiej, z PFS 8,4 wobec 12,4 miesięcy dla grupy drugiej. Jednocześnie pacjentki z rakiem jajnika stanowią część badanych, OCEAN dotyczy też chorych na raka jajowodów [8].
ICON7, w przeciwieństwie do badania OCEAN, rekrutuje pacjentki z pierwotnym rakiem jajnika. Pierwsza grupa chorych otrzymują standardowe leczenie (paklitaksel z karboplatyną), a druga dodatkowo bewacyzumab. Dane wskazują na spadek ryzyka zgonu w drugiej grupie o 36%. Ostateczne dane co do OS oczekiwane są w rok 2013.
PARP odgrywa ważną rolę w naprawie złamań na pojedynczej nici DNA. Jeśli jej brak, proces replikacji odbywa się na nieprawidłowo sformowanym materiale genetycznym, co prowadzi do śmierci komórki. Ten właśnie fakt wykorzystuje się w zastosowaniu PARPi [11] w leczeniu raka piersi i jajnika z mutacją BRCA1 i BRCA2 (w skojarzeniu z klasyczną chemioterapią). Zmutowane komórki nowotworowe utraciły funkcje naprawczą produktów genów BRCA1 i BRCA2, zaś blokada PARP, pozbawia ich kolejnej możliwości naprawienia uszkodzonego DNA, a to skutkuje ich śmiercią. Olaparib jest PARPi stosowanym u pacjentek, nosicielek mutacji BRCA z rakiem piersi i jajnika, druga substancją z tej grupy stanowi iniparib [9].
Ostatnią substancją jest cabozantinib, inhibitor kinaz, Met i VEGF2. Obiecujące są wyniki badań nad jego zastosowaniem w zaawansowanym, przerzutowym raku jajnika u kobiet i raku prostaty u mężczyzn z zajęciem kości [10].

Wiedzieć więcej, ale wciąż niewystarczająco dużo...

Jak większość dziedzin z zakresu onkologii, także szybko rozwijająca się wiedza nad rakiem jajnika oferuje coraz większe szanse dla pacjentów. Pytania, które wydają się być kluczowe na najbliższe lata w leczeniu tego schorzenia to między innymi: czy zastosowanie IP przy ustaleniu dawki minimalizującej efekty uboczne wydłuży OS pacjentek? Czy zastosowanie terapii podtrzymującej w raku jajnika po leczeniu z zamiarem wyleczenia jest zasadne? Jak udoskonalić powstające dopiero schematy leczenia choroby nawrotowej? Czy nowe leki, w szczególności inhibitory angiogenezy (bewacyzumab), warte są dalszej uwagi i kosztów, jakie niesie za sobą ich stosowanie? Jakie jest miejsce MR w toku diagnostycznym i leczniczym? Czy limfadenektomia zaotrzewnowa u pacjentek z chorobą w stadium I jest rzeczywiście zbędna? I wreszcie podstawowy problem: ustalenie zależności między czasem trwania i częstością objawów towarzyszących niezaawansowanemu rakowi jajnika [1,3,5].

Suplement:

Klasyfikacja stopnia zaawansowania raka jajnika wg FIGO.
I - nowotwór ograniczony do jajników
IA - zajęcie jednego jajnika, bez zajęcia torebki i bez wysięku otrzewnowego
IB - zajęcie obu jajników, bez zajęcia torebki i bez wysięku otrzewnowego
IC - zajęcie torebki, pęknięcie torebki, wodobrzusze lub obecność komórek nowotworowych
w popłuczynach otrzewnowych
II - nowotwór jednego lub obu jajników z zajęciem narządów miednicy mniejszej
IIA - zajęcie miednicy lub jajowodów
IIB - zajęcie innych narządów miednicy mniejszej (pęcherz moczowy, odbytnica lub pochwa)
IIC – zajęcie narządów miednicy mniejszej z obecnością komórek nowotworowych w popłuczynach z otrzewnej.
III - nowotwór jednego lub obu jajników wychodzący poza miednicę mniejszą
lub z przerzutami do węzłów chłonnych zaotrzewnowych
IIIA - mikroskopowe ogniska nowotworu poza miednicę mniejszą
IIIB - ogniska o średnicy < 2 cm
IIIC - ogniska o średnicy > 2 cm lub przerzuty w węzłach chłonnych
IV - nowotwór jednego lub obu jajników z przerzutami odległymi, w tym do wątroby
lub opłucnej [1].

Spis nazw organizacji i pojęć obcojęzycznych zawartych w artykule:

ACS, Amerykańskie Towarzystwo Onkologiczne ( American Cancer Society),
AGO, Niemiecka Grupa Badawczej Onkologii Ginekologicznej (Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie),
ASCO, Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology),
CR, całkowita odpowiedź (comlplete response),
CT, tomografii komputerowej (computer tomography),
DNMTi, inhibitor metyzacji DNA (DNA methylation inhibitor),
EORTEC, Europejska Organizacja na rzecz Badań i Leczenia Raka (Eurpean Organisation for Research and Treatment of Cancer),
ESMO, Europejskie Towarzystwa Onkologii Klinicznej (European Society for Medical Oncology),
FDA, Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration),
FIGO, Międzynarodowej Federacji Ginekologów i Położników (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique),
GOG, Grupa Onkologii Ginekologicznej (Ginecologic Oncology Group),
HDACi, inhibitory deacetylazy histonowej (histone deacetylase inhibitors),
HKMTi, inhibitory metylotransferazy histonowej (histone methyltransferase inhibitors),
ICON, Międzynarodowa Inicjatywa na rzecz Walki z Nowotworami Jajników (International Collaborative on Ovarian Neoplasms),
IICG, Włoska Grupa Naukowa (Italian Interregional Cooperative Group),
IP, chemioterapia wewnątrzotrzewnowa (intraperitoneal),
LTS, długookresowy czas przeżycia (long-term survival),


http://www.lekarzonkolog.pl/publikacje/31169
_________________
pewka
 
     
Wyświetl posty z ostatnich:   
Odpowiedz do tematu
Nie możesz pisać nowych tematów
Nie możesz odpowiadać w tematach
Nie możesz zmieniać swoich postów
Nie możesz usuwać swoich postów
Nie możesz głosować w ankietach
Nie możesz załączać plików na tym forum
Możesz ściągać załączniki na tym forum
Dodaj temat do Ulubionych
Wersja do druku

Skocz do:  

Powered by phpBB modified by Przemo © 2003 phpBB Group
Strona wygenerowana w 0.12 sekundy. Zapytań do SQL: 11